製藥廠潔（jié）淨生產區環境監測（cè）各類問題（tí）匯總解答（dá）

2019-03-21 00:35:34 admin

1問：純化（huà）水（shuǐ）係統和注射用水（shuǐ）係統，用紫外線定期消毒等是否就可以了？若不行，應該用什麽方法？

答：《藥品生產質量管理規（guī）範（2010年修訂）》要求企業（yè）應對純（chún）化水、注射用水管道（dào）進行清洗消毒（dú），而沒有強製要求消毒的方式方法（fǎ）。紫外線消毒效（xiào）果的影響因（yīn）素較多，如紫外線波長、強度、照射時（shí）間、水層厚度等，不易控製，可作（zuò）為消（xiāo）毒的輔助手段（duàn）。

純化水係統和注射用水的消毒有（yǒu）多重方式，例如：純化水係統可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌，注射用水（shuǐ）可采用純（chún）蒸汽滅菌或過熱水滅（miè）菌等。而紫外（wài）線僅（jǐn）僅是輔助的方式，可以延長消毒周期，但其效果十分有限。

企（qǐ）業可以根據自身的設備（bèi）情況以及消毒周期來確定具體的消毒和（hé）滅菌方式，並對其進行充分（fèn）的驗證。但一般情況下，不建（jiàn）議純化水係統和注射用水係統僅僅采用紫外線（xiàn）定期消毒這（zhè）一種（zhǒng）方式。

2問（wèn）：潔淨區監控，半球型攝像頭每次清洗清潔不幹淨，而且死角清洗不等（děng），非常不（bú）衛生（shēng）環保（bǎo），請問（wèn）有什好的清潔（jié）方法？

答：針對潔淨區潔淨室專業研發生產的潔淨區專用攝像頭，潔淨區專用攝像頭是維遠泰克針（zhēn）對潔淨區、無塵車間的特（tè）殊使用環境，專門為藥（yào）廠、電子廠、醫（yī）院手術（shù）室、食品廠（chǎng）等的潔淨區/無菌室/無（wú）塵車間開發的專用網絡攝像頭。該攝像頭可以無縫嵌入彩鋼板安裝，純（chún）平圓形（xíng）外表麵與彩鋼板（bǎn）平（píng）齊，無衛生死角，易（yì）清潔易消毒。該（gāi）攝像頭可對關鍵（jiàn）工序、關鍵崗位進行24小時的定點監控。攝像頭與維遠泰克OPCMES軟件結合使用可實現潔淨區監測報警事件與視頻片段關聯。潔淨區作為製藥企（qǐ）業的生產場所，對環境、著裝（zhuāng）、人員流動等有（yǒu）嚴格的規定和（hé）要求。通過單個半球（qiú）型攝像頭無法（fǎ）全麵的監控潔（jié）淨（jìng）室人員的操作，更無（wú）法對重要設（shè）備的運行狀態、操作過程進行實時定點監控。如何實現潔（jié）淨區遠程非現場的重點崗位、關鍵（jiàn）設備的定點實時監控？

要實現（xiàn）潔淨區操作間的多點監控，現有技術條件下，需要增加潔淨室的監控攝像（xiàng）頭的（de）數量。半球型攝（shè）像頭安（ān）裝於天（tiān）花板，安裝位置過高，清理不方便，同時（shí）存在衛（wèi）生死角，加大了潔淨室清潔和驗收的工作量。

潔淨（jìng）區嵌入式專用攝像頭解決（jué）了該項難題。潔淨區嵌入式專用攝像頭（tóu）安裝（zhuāng）於（yú）潔淨區彩鋼板（bǎn）牆體上，通過嵌入彩鋼（gāng）板的方式（shì）安裝，安裝高度距離天花板約 40-60cm。該攝像（xiàng）頭平麵為純平麵板，嵌入彩鋼板（bǎn）後，攝像頭（tóu）平麵與（yǔ）彩鋼板平麵平齊，在利（lì）用牆擦清潔牆麵（miàn）的同（tóng）時實現了攝像頭的清（qīng）潔。同時，攝像（xiàng）頭的純平麵板零衛生死角，不存在清（qīng）理不到位的情況。

3問：藥品生產企業潔淨廠房空氣潔淨度環境參數（shù）的監測標準與依據是什麽？《藥品生產質量管理規範（2010年（nián）修訂（dìng））》未明（míng）確規定潔淨室的技術標準，例如：換（huàn）氣次數、溫度、濕度等，那麽第三方在對潔淨室進行潔淨度級別檢測確認時應采（cǎi）用何種標準？

答：《藥品（pǐn）生產質量管理規範（2010年（nián）修訂）》第四十二條規定：'廠房應當有適當的照明、溫（wēn）度、濕（shī）度（dù）和通風，確保生產和儲存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受（shòu）到影響'。企業應結合產品和工藝特點確定潔淨區的溫度和濕度範圍。

關於潔淨室（shì）技術標準，我國有多個國標均有所涉及（jí），如：《醫（yī）藥工業潔淨廠房設計規範》（GB50457-2008）、《潔淨室施工及驗收（shōu）規範》（GB 50591-2010）等。懸浮粒子、浮遊菌、沉降菌的檢（jiǎn）測方法可（kě）參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國標。

ISO14644對潔淨室（shì）的（de）技術標準也有很強參考意義，另外國家食品藥品監管局藥品認證（zhèng）管理中心組織（zhī）編寫的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求，如換氣次數 D級動（dòng）態標準：6-20次/h；C級動態標（biāo）準：20-40次/h；B級動態（tài）標（biāo）準：40-60次/h等。

4問：規範要求在關鍵操作中對微生物進行動態監測，浮遊菌是否需要在全過（guò）程進行動態監測？

答：根據藥品生產質量管理規範附錄一無（wú）菌（jun1）藥品第十一條規定，應當（dāng）對微生（shēng）物進行動態（tài）監測，評估無菌生（shēng）產的微生（shēng）物狀況。監測方法有沉降菌法（fǎ）、定量（liàng）空氣浮遊菌（jun1）采樣法和表麵取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應當避免對潔淨區造成（chéng）不良影響。成品批（pī）記錄的審核應當包括環境監測（cè）的結果。

這裏強調的（de）是對無菌生產的環（huán）境必須進行動（dòng）態監測（cè）來評（píng）估微生物（wù）狀況，這個動（dòng）態（tài）監測並未（wèi）要求全過程進行。藥品生產質（zhì）量管理規範（fàn）中還規（guī）定（dìng）了'動態取樣應當避免對潔淨區造成不良影響'。企業應對（duì）采（cǎi）取的監測方法和程序（xù）進行評估。尤其要考慮到浮遊菌采樣過程及相關幹預可能會對關鍵區的氣（qì）流組織（zhī）產生影響。所以，在關鍵操（cāo）作（zuò）中對微生物進行動態監測，浮遊菌不需要進行全程動態監測。

5問：原料藥專（zhuān）用生產設備（單一品種）在（zài）進行清潔驗證時（shí），是否還（hái）需要檢測活性成分的殘留量？按目測殘留無可見（jiàn）物料為標準是否可行？

答：《藥（yào）品（pǐn）生產（chǎn）質量管理規範（2010年修訂）》第一百四十三（sān）條規定（dìng）：清潔方法（fǎ）應（yīng）當經（jīng）過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止汙染和交（jiāo）叉汙染。

清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒（dú）劑、取（qǔ）樣方法和位置（zhì）以及相應的取樣回收（shōu）率、殘留物的性質和限度、殘（cán）留物檢驗方法的靈敏度等因素。

單一品種原料藥生產過程中專用設備的清潔驗證，從風險的角度看，專用設備上的（de）活性成分殘留對後續生產產（chǎn）品質量影響不大。清（qīng）潔驗證的重點在於確認是（shì）否存在相關（guān）雜質（降解（jiě）產物、反應物）的殘留，該殘留是否能夠確保（bǎo）藥品的安全性和有效性。

如果（guǒ）為生產單一品種的專用（yòng）設備，應綜合評估原料藥（或中間體）在相關設（shè）備上的性（xìng）質，是（shì）否（fǒu）有高活性的雜（zá）質產生、該（gāi）雜質在本清潔方（fāng）式下（xià）殘留的（de）標準能否達到等。通常情（qíng）況下，清潔驗證需要通過取樣檢測的（de）方式（shì）來證明，不能僅以目測無可見殘留（liú）為指標（biāo）。

目測殘留無可見物（wù）料通常作為每次清潔行為之後的檢測標準。

6問：規範規定'取樣區的空氣潔淨度級別應當與生產要求一致'。如何理（lǐ）解'與生（shēng）產要求一致'，是（shì）與物料將被使用的生產（chǎn）環境一致（zhì）還是與物料本身生產的（de）環境一致？

答：藥品生產質量管理規範的完整要求為'第六十二條通常應當有單獨的（de）物料（liào）取樣區。取樣區的空氣潔淨度級別應（yīng）當與生產要求一（yī）致。如在其他區域或采用其他方式取樣，應當能夠防止汙染或交叉汙染。'

藥品生產質量管理規範的要求是（shì）為了控製在取樣過程中引入的汙染和交（jiāo）叉汙染風險。從風（fēng）險角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產條（tiáo）件一致不會放大汙（wū）染和交叉汙染的風險，所以取樣（yàng）區（qū）的空（kōng）氣潔淨度級別應不低於所（suǒ）取樣物料將被使（shǐ）用的（de）生產條件是可以接受的。

7問：非（fēi）最終滅菌小容量（liàng）注射劑的洗瓶、灌封（fēng）、配料的潔（jié）淨級別如何劃分？它們的輔助功（gōng）能間與其生產操作間的潔淨級別一定（dìng）要相同嗎（ma）？如操作間（jiān）是B級（jí）背景下的（de）A級，它的輔助間是B級可以嗎？

答：對於（yú）非最終滅菌（jun1）小容量注射劑各工藝步驟應處（chù）於何種潔淨級別，藥品GMP附錄1第十三條給出了示例，非最終滅菌小（xiǎo）容量注射劑洗瓶可設在D級，灌（guàn）封（fēng）在B級背景下的A級，可除菌過濾的（de）藥液或產品的配製在C級，無菌配料應在B級背景下的A級。無菌（jun1）藥品的生產（chǎn）操作環境可參（cān）照該示例進行選擇。

應當注意的是（shì），核心區域的布局應合理，盡量減少輔助功能間的設置，如必須（xū）設置輔助間（jiān），應盡量減少其對（duì）核心區域的影響。輔助間的具體潔淨級別（bié）應根據在（zài）該房間內進行的操作或所存儲物料和器具（jù）的特性確定。

8問：我公司將小容量注射劑與（yǔ）大容量注射劑的濃配與稀配（pèi）放在C級區，提高了濃配的潔淨級別，這是否可行？

答：是否可行，需要考慮濃配工序對稀配工序造成的影響是否（fǒu）可被接受，能否可（kě）以采取措施降低汙染和交叉汙染（rǎn）的可能性。例如，濃配過程中可（kě）能使用大量（liàng）物料，有粉（fěn）塵產生，可造成汙染或交叉汙染（活性炭的稱量、配製等）。企業（yè）應考慮能（néng）否采取相關措施，確（què）保將粉塵汙染或交叉汙染的風險降低到（dào）可以接受（shòu）的水平。

9問：規範中沒有提（tí）及'消毒劑輪換'，是否說消毒劑可以（yǐ）不（bú）輪換？

答：藥品生產（chǎn）質量管理規範附（fù）錄一無菌藥品第四十三條（tiáo）規定：'應當（dāng）按照操作規程（chéng）對潔淨區進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應（yīng）當多於一種。不得用紫外線消毒替代（dài）化學消毒。應當定期進行環境監測，及時發現耐受菌株及汙染情（qíng）況。'

雖然藥品生產質量（liàng）管理規範沒有強製規定消（xiāo）毒劑必須輪換使用，但（dàn）實際上對（duì）生產企業提出了更為科學的要求。企業以往通常是按照（zhào）要（yào）求進行消毒劑輪換，而（ér）對消毒劑輪換使用對潔淨區消毒的效果不做研究。新修訂藥品GMP要求企業對環境監測數據統計分（fèn）析，進（jìn）而確定不少於一類的消毒劑如何使用，最終確保消（xiāo）毒劑在潔（jié）淨區內的消毒有效性。

10問：規範要求潔淨區與（yǔ）非潔淨區之間（jiān）、不同級（jí）別潔淨區之間的壓（yā）差（chà）應當不低於10帕斯卡，如果生（shēng）產（chǎn）核心區域為A級，那麽從核心生產區（qū）A級到非潔（jié）淨區是否至少會有40帕斯卡的壓差？如何達到？

答：是的。可由專業的設計院對空（kōng）氣（qì）淨化係統進行設計（jì），在此基礎上，通過送風量與回風量的合理配置以及（jí）不同潔淨級別的換氣次數（shù）的差異（yì）來達到這一要求。

11問：相同潔淨區不同功能區域之間的壓差應（yīng）當多少合（hé）適？無壓差可以嗎？

答：藥品GMP第四十八條規定：潔淨區與非潔淨區之間、不同級別潔淨（jìng）區之間的壓（yā）差應當不（bú）低（dī）於10帕（pà）斯卡。必要時，相同潔（jié）淨度級別的不同（tóng）功能（néng）區域（操作間）之間也應當（dāng）保持適當的壓差梯度。

在相同級別的（de）潔淨區內不同功能區域內進行（háng）的操作有產生交叉汙染潛（qián）在風險或儲存（cún）的物料或器具有受到其（qí）他功能區域的汙染的潛（qián）在（zài）風險時，應（yīng）保持一定（dìng）的壓差（chà），以防止汙染（rǎn）和交叉汙染的發生。設置相同潔淨（jìng）度級別的不同功能區域的壓差時，企業應對整個（gè）區域內的壓差數值進行全麵計算（suàn）評估，一般可以（yǐ）小於不同潔淨級別的壓差。同時還應（yīng）對關鍵區域的氣流組（zǔ）織形式進行（háng）研究，以（yǐ）防（fáng）壓差梯度不（bú）合理或過（guò）大而產生汙染或交（jiāo）叉汙染。

12問：固體製劑車間多品種生（shēng）產時，除潔淨走廊保持正（zhèng）壓防止交叉汙染以外，是否還需要采取別的措施，比如加穿潔淨服、設置氣鎖進行隔離等？

答：企業（yè）生產過程中應當盡可能采取措施，防止汙染和交叉汙染。《藥品生產質量管理規範（2010年修訂（dìng））》第一百九十七條列舉了數種防止汙染和交叉汙染的措施，采用壓差控製便是其中之（zhī）一。

企業采用（yòng）何種（zhǒng）防止汙染和交叉汙染的措施，應首（shǒu）先綜合考慮所生產藥品的特性（xìng）、工藝和預定用途等因素，進而確定廠房、生產設施和設備多產（chǎn）品共用的風險情形，再根據（jù）風險的（de）級別進一步確（què）定（dìng）采取相應的措施將（jiāng）汙染或交叉汙染降至可接受的水平，並應定期檢查（chá）防止汙染和交叉汙染的措施並評估其適用性和有（yǒu）效性。

13問：潔淨廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，則空氣淨化係統需要不間斷運行。但廠房不可能不間斷生產（尤其如凍幹粉針劑車間），請問可否在不生產（chǎn）過程中設置值班風機或降低風機頻率，以保持相對正（zhèng）壓（但達不到10Pa）？

答：《藥（yào）品生產質（zhì）量管理規範（fàn）（2010年修訂）》附錄1無菌（jun1）藥品第三十（shí）二（èr）條規定：在任何運行狀態下，潔淨區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓，維持良好（hǎo）的氣流方向，保證有效的淨化能（néng）力。第三十八條規定：無菌藥品生產的潔淨區空氣（qì）淨化係統應當保持連續運行，維持相應的潔（jié）淨度級別。因（yīn）故停機再次開啟空氣淨化係統，應當進行必要的測試，以確認仍能達到（dào）規定的潔淨度級別（bié）要求。

規範要求潔淨（jìng）廠房的壓（yā）差梯（tī）度始（shǐ）終維持在10Pa以上，主要是指在生（shēng）產過程（chéng）的控製，是為了防止在（zài）生產過程中由於（yú）空氣流動產生的汙染和交叉汙染。在沒有產品生產（chǎn）的過程中，企業可（kě）采取如設置值班風（fēng）機或降低風機頻率等保持相對正壓的措施，並進行風險評估，要有數據證（zhèng）明這種運（yùn）行方式不會增加因潔淨區壓差改變而帶來的微粒和微生物汙染（rǎn）的風險。但一般（bān）而（ér）言，核心關鍵區（qū）域與不同級別的壓差不應小於（yú）10Pa。

14問：藥品GMP規定：口服液和固體製劑、腔道用藥（含直（zhí）腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌製（zhì）劑生產的暴（bào）露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處（chù）理的暴露工序區域，應當參照'無（wú）菌藥品'附錄中D級潔淨（jìng）區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域（yù）采取適當（dāng）的微生物監控措施。口服固體製劑車（chē）間生產潔淨區的走廊、清洗站、中間站等（děng）非生產功能間屬於（yú）藥品GMP規定的暴露工序（xù）嗎？

答：口服固體製劑車間生產潔淨區的（de）走廊、清洗站、中間站（zhàn）應屬於輔助功能（néng）區域，盡管不屬於某個（gè）工序，但卻是（shì）整個口服固體製劑生產過程各（gè）工序相互銜接的區域。該（gāi）區域是否參（cān）照無（wú）菌藥品附錄中D級潔淨區的要求設置，主要取決於（yú）企業在生產過程中所采用的容器及其操（cāo）作。如果容器是敞口的，或在上述區域中（zhōng）有將容器打開進行（háng）的操（cāo）作，那麽上述區域應參照（zhào）無菌藥（yào）品附錄中D級（jí）潔淨（jìng）區的要求設置。

15問：口服固體（tǐ）製劑潔（jié）淨要求是否必須要達（dá）到（dào）D級區的要求？如果（guǒ）隻是參照（zhào），那在潔淨環境測試應依照何種標準？比（bǐ）如口服中藥固體製劑的（de）中藥藥材粉碎和提取清膏的環境要求應當是（shì）怎樣的？

答：《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》附錄5中藥製劑第十三條規定：中藥飲片經粉碎、過篩、混合後直接入藥的，上述操作的廠房應當能夠密閉，有良好的通風、除塵等設施（shī），人員、物料進出及生產操作應當參（cān）照（zhào）潔淨區管理。因此，中（zhōng）藥材（cái）在淨製（zhì）後的粉碎可（kě）在非潔（jié）淨的控製區域內生產。對於中藥材經過粉碎（suì）後用於中藥提取的，規（guī）範沒有明確，企業應結合提取（qǔ）工藝進行分析。一般情況下此種（zhǒng）中藥材粉碎的生產環境並無特殊要求。

附錄5中藥（yào）製劑（jì）第十一條規定：中藥（yào）提取（qǔ）、濃縮、收膏（gāo）工序宜采用密閉係統進行操作，並在線進行清潔，以防止汙染和交叉汙染。采用密閉係統生（shēng）產的，其操作環境可在非（fēi）潔淨區；采用敞（chǎng）口方式生產的，其操作（zuò）環境應（yīng）當與（yǔ）其製劑配製（zhì）操作區的（de）潔淨度級別相適應。因此（cǐ），企業應根據提取設備的選型、生產操作的方式確定提取的環境是非潔淨區還是潔淨區。如果確定應在潔淨區生產的，則該潔淨區通常應符合D級（jí）區的要求。

16問：口（kǒu）服（fú）固體（tǐ）製劑生產的暴露工序應參照無菌藥品附錄中D級潔淨（jìng）區的要求設置。請問其工作服的清洗需要在D級潔淨區嗎？

答（dá）：《藥品生產（chǎn）質量管理規（guī）範（2010年修訂）》沒有強製在D級區進行工作服的（de）清洗。為了減少懸浮粒子和微（wēi）生物的汙（wū）染，企（qǐ）業應結合自身產品情況以及人流、更衣設計進行評價，自行（háng）決定是否將工作服放在D級潔淨區進行清洗。

17問：口服固體製劑的（de）空氣淨化係統在不生產時間停運，在生產前的（de）一定時間前開（kāi）啟，並（bìng）經過驗證，該時間段可（kě）以到達（dá）自淨。這種做法（fǎ）是否符合藥品（pǐn）GMP的要求？

答：藥品生產質量管理規範要求藥品（pǐn）生產企業應當根據藥品品種、生產操作要（yào）求（qiú）及外部環境（jìng）狀況等配置空調淨化（huà）係統，使生產區有效通風（fēng），並有溫度、濕度控製和空氣淨化過濾，保證藥品（pǐn）的生產環境符合要求。

企業在對係統進（jìn）行設計、確認、運行、管理時需要考慮多種因素對於（yú）生產環境的影響，並不能僅從（cóng）一、兩個方麵考慮問題（tí）。如果企業的空氣淨化係統采（cǎi）取所問問題（tí）的方式，企業在進行驗證時應考慮到停運的時間、環境的溫濕度、不（bú）同季節環境中可能存在的菌種、芽孢等（děng）最差條件，並進（jìn）行（háng）充分驗證。空氣淨化（huà）係統停運後重新開啟，無額外的消毒措施，隻單純（chún）依靠自淨時間（jiān）控製，很多時候容易導（dǎo）致產品微生物汙（wū）染（rǎn）的風險。

18問：我公司（sī）準備自己對原水水質進行定期監測，但檢測指標不知道如何確定，是按照飲用水的國家標準進行檢測嗎？如果（guǒ）是這樣，那17c.com（men）直接使用城市自來水是否（fǒu）就可以不進行定期檢測了（le）？

答：《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》第一百條規定：應（yīng）當對製藥用水及原水的水質進行定期監測，並有相應（yīng）的記錄。

對原水水質定期監測的目的是為了保證製藥工藝用水的質量。毋容置疑（yí），企業（yè）使用的原水無論是地下（xià）水、地表水或市政供水（shuǐ），都應定期監測。如（rú）果是飲用水，其檢測標準可以參照飲用（yòng）水的國家標準；若（ruò）原水並非飲用水，則需要企業自行製定相關標準（應當在廠房設（shè）施的DQ階段建立而成，通過考察（chá）原水的質量進（jìn）而指導純化水製備（bèi）的設計）。

同樣原因，企（qǐ）業使用城市市政供水也應定期進（jìn）行檢測，從而及時發現原水水質的變化而采取應對措施，能夠降低純化水的質量風險。

19問：口（kǒu）服固體（tǐ）製劑的潔淨（jìng）區（qū）微（wēi）生物監（jiān）測也需要動態（tài）進行嗎？若需要，其標準是（shì）否與D級一致？什麽樣的微生物監控措施才是（shì）適當的？

答：口（kǒu）服固體製劑（jì）的生產一般在D級下進行，通常不需要對產品進行動態微生物監控，而應定期對微生物汙染的（de）水（shuǐ）平進行監測和（hé）評（píng）估。D級動（dòng）態（tài）微生物監控標準可以參考藥品GMP附錄1無菌藥品第十一條。

20問：潔淨（jìng）區環（huán）境監測的準（zhǔn）備和培（péi）養能否在生產區內中間控（kòng）製區進（jìn）行？

答：《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》對中間控製區域和（hé）質量控製實驗室如何設置進行了規定：第五（wǔ）十六條　生產區內可設中間控製（zhì）區域，但中間控製（zhì）操作不得給藥（yào）品帶來質量風險；第六十三條　質量控製實驗室通常應當與生產區分開（kāi）。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室（shì）還應當彼此分（fèn）開。

由於藥品（pǐn）檢驗（包括中間控製）往往會使用多種試劑、試液，同時會產生實驗後的廢棄物（wù），所以（yǐ）中間控製（zhì）實驗室的設（shè）置，必須要考慮對藥品質量的影響。對（duì）於環境監測用培養皿的準備和培養能否在生產（chǎn）區內進行，最主要的是評價（jià）其對（duì）藥品生產帶來的微生物方麵的質量風險。

由於環境監測所（suǒ）用培養基富含營養（yǎng）成分，容易長菌（jun1），如在生產區（qū）內配製、準備和培養，會極大增加藥品生產過程中（zhōng）的微生（shēng）物汙染風險。因此，不建議在生產區內中間控（kòng）製（zhì）區進行潔淨區環境監測的準備和（hé）培（péi）養。

21問（wèn）：我公（gōng）司潔淨廠房（fáng）每年（nián）進（jìn）行的環（huán）境大消毒是采用臭氧進（jìn）行，是否需要再增設甲醛熏蒸進行交替（tì）使用？

答：《藥品生產質量管（guǎn）理規範（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第四十五條規定：必（bì）要時，可采用熏蒸（zhēng）的（de）方法（fǎ）降低潔淨區內衛生死角的微（wēi）生物汙染，應當驗（yàn）證熏蒸劑的殘留水平。

企業是否（fǒu）需要（yào）采用甲醛熏蒸和（hé）臭氧交替（tì）使（shǐ）用的方（fāng）法進行環境大消毒，應結合自身工藝類型、品種特點、物料性質等，根據消毒效果（guǒ）驗證和定（dìng）期的環（huán）境監控數（shù）據，判斷現采用的消毒方式是否充分。如有必要，應采用（yòng）熏（xūn）蒸的方法降低潔淨區內衛生死角的微生物汙染。因為甲醛熏蒸（zhēng）的效果要明顯強於臭氧。

選擇甲醛熏蒸（zhēng），還應當關注甲醛的殘留，是（shì）否會（huì）對產品產生（shēng）交叉汙染，應當考慮使用後的恢複時（shí）間和（hé）殘留量。企（qǐ）業應當根據自身實際情況綜合評價後（hòu）自（zì）行（háng）選擇（zé）是否（fǒu）進行交替使用。

22問：藥品（pǐn）GMP要求已清潔的生產設備應當在清潔、幹燥的條件下存放。是不是意味著一定要清洗完畢就馬上烘幹？采用空調加大通風幹燥方式是否符（fú）合此要求？

答：微（wēi）生物在潮濕的狀態下極易繁殖，已（yǐ）清潔的設（shè）備在清潔（jié）、幹燥（zào）條件下存放的目的就是（shì）為了降低受到微生物汙染的風（fēng）險。至於已清潔的生產（chǎn）設備是否清（qīng）洗完畢後必須立即烘幹，應當采用何種方式進行幹（gàn）燥，藥品GMP中並沒有（yǒu）明確的（de）規（guī）定。

企業可以采取任何有效措施來使設備達到幹燥狀態，例如，使用壓縮空氣（qì）吹幹等。在（zài）大多數情況下，應（yīng）在清洗完畢盡快進行（háng）幹燥，不能在潮濕狀態下長時間存放，如果（guǒ）潮濕狀態保持的（de）時間過長，企業應當證明此保存時間的合理性。另外，企業在幹燥措施的設計過程中應當考慮經濟性和可操作性，並防止所用的幹燥措施對（duì）已清潔的設（shè）備產生二次汙染。

23問（wèn）：我公（gōng）司有兩個（gè）生產（chǎn）車間，分別為口服固體製劑和非最終滅菌小容量注射劑。兩個車間HVAC係統停止使用一段時間後，是否都必須（xū）對浮遊（yóu）菌、沉降菌進行測試？采（cǎi）樣時采樣點（diǎn）和采樣頻率是否必須與驗證一致？

答（dá）：《藥品生產質量管（guǎn）理規範（fàn）（2010年修訂）》附錄1無（wú）菌藥品第（dì）三（sān）十八條規定（dìng）：無菌藥品生產的潔（jié）淨區空氣淨化係統應當保持連續運行，維持相應的潔淨（jìng）度級別。因故停機（jī）再次開啟空氣淨化（huà）係統，應當進行必要的測試以確認仍能達到規定的潔淨度級別要求（qiú）。

企業應基於（yú）日常維（wéi）護、監測及（jí）驗證和（hé）確（què）認的（de）情況來決定停產後HVAC係統的管理（包括測試的頻率），並結合停產中的設施維護管（guǎn）理情況來確定是否需要重新驗證。一般情況下，無菌（jun1）產（chǎn）品生（shēng）產（chǎn）環境應對浮遊（yóu）菌和沉降菌進行監測。對於口服固體製劑車間，可以根據生產質量管理的實際情況自行規定相關要求。但無論如何，企業均須確認HVAC係統停止使用一段時間重（chóng）新啟用後相關區域（yù）能（néng）夠（gòu）達到規定的（de）潔（jié）淨級別要求。

24問：我公司的生產是連續進（jìn）行的，即設備在批與批之（zhī）間隻進行中間清潔，並（bìng）不是每批之間（jiān）都進行清洗（即每批生產之間隻進（jìn）行清場），這種方式是否被認可？如果被認可（kě），那麽下一批產品的生產日期是否需妥按（àn）上一批產品的生產日期製定？

答：藥品GMP是藥品生產管理和質量控製的基本要求旨在最大限度地降（jiàng）低藥品生產過程（chéng）中汙染、交叉汙染以及（jí）混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符（fú）合預定用途和（hé）注冊要求的藥（yào）品。

當生產質量穩定，不易被微生物汙染且生產環節能夠進行有效控製的（de）產品時（shí），考慮采（cǎi）用階段性（xìng）的生產方式組織生產。但必須經（jīng）過全麵的評估（gū）並製定規範的管理程序，且須完成（chéng）相（xiàng）應的全（quán）部清潔驗證工作。應明確規定出連續（xù）進行生產的批次和時間，換批次生產時，設備可以（yǐ）隻進行中間（jiān）清（qīng）潔（如：僅清除殘留在設備表（biǎo）麵的物料並不進行（háng）清（qīng）洗）。如果生產（chǎn）工藝涉及較劇（jù）烈的反應或操作條件（jiàn），前批殘留的少量物料(產品)可能產生降解或蓄積，並可能影響最終成品質量的，則換批次生產時要考慮進行徹底清潔，或者經（jīng）過驗證。

總之，采用階段性的生產方式組織生產（chǎn），需要企業結合產品生（shēng）產情況（kuàng）自行確定，前提就是（shì）確保產品不受到（dào）生產過程中汙染、交叉汙染等的影響，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。其有效期的確定也遵從固定的原則。

25問：我公司生產中藥注射（shè）劑（jì）（非最終滅菌小容量注射劑），其濃配工序可否放（fàng）在D級區？因（yīn）為製劑所用原料（liào）藥為非無菌原（yuán）料（原料藥生產級（jí）別為D級），考慮原料（liào）藥來源級別和濃配汙染風險大，17c.com擬將濃配布到D級區，是否可（kě）行？

答：《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》附錄一（yī）無菌藥品（pǐn）中第十三條給出了（le）無菌藥品的生產操作環境示例。C級和D級均為（wéi）無菌藥（yào）品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔淨區。非最終滅菌產品的無菌生產（chǎn）操作示例中，C級可進行：灌裝前（qián）可除菌過濾（lǜ）的藥液或產品的配製；產品的過濾（lǜ）。D級可進行：直接接觸藥品的包裝（zhuāng）材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。

從物料角（jiǎo）度來看，如果品（pǐn）種為富營養性的品種，容易長菌，並易形成汙染。從微生物控製角度考慮，企業應該將生產的主要工序至少放（fàng）在C級區。

從工藝（yì）和設備角度來看，如果企業采用密閉程度較高（gāo）的生產設備，且工藝中有濃配（pèi）和稀（xī）配，濃配（pèi）的工藝目的是降低所用原料的微生物、微粒（lì）、熱原（細菌內毒（dú）素）等負荷負，則可將濃配操作放在D級，但稀配操作應（yīng）至少放在（zài）C級。

總之，企（qǐ）業應當根據產品特性、工藝和設備等因素，綜合分析（xī），最終確定無菌藥品生（shēng）產用潔淨（jìng）區的級別。

製藥廠潔淨生產區環境監測各類問題匯總解答